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病例分享先天性非溶血性高胆红素血症1

严丽波唐红

（医院感染性疾病中心）

编者按：

　　临床中经常会遇到一些良性非溶血性高胆红素血症的患者，由于这类疾病相对罕见，这类患者的黄疸原因、诊断方法以及治疗、预后尚不规范。本期《国际肝病》为您带来一个Crigler-Najjar综合征II型的病例，该病例详细介绍了诊断思路，通过各位专家激烈的讨论，相信本病例将有助于临床水平的提高。

一、病例简介

　　基本情况：17岁男性，以全身皮肤巩膜黄染17年就医，近2年加重，伴小便色黄，全身乏力，劳累后明显。既往无酗酒史、无特殊药物使用史，家族中无类似药物使用者。

　　体格检查：患者一般情况良好，入院时生命体征平稳，慢性病容，皮肤巩膜重度黄染，全身淋巴结未触及肿大，心肺查体无特殊，肝脾肋下均未触及。

　　辅助检查：血常规、大小便常规未见异常。生化：从～年总胆红素（TB）：～μmol/L，以间接胆红素（IB）升高为主：～μmol/L。甲乙丙丁戊型病毒性肝炎标志物均为阴性。免疫、代谢、溶血、肿瘤标志物等指标均无阳性意义。

　　影像学：腹部彩超：肝胆胰脾未见明显异常。上腹部MRCP：未见明显异常（肝胆胰脾均未见异常，肝内胆管和肝外胆管均未见堵塞）。

　　UGT1A1基因检测结果：Exon1:c.GA;Exon5:c.TG。

　　诊断：Crigler-Najjar综合征II型。

　　治疗：诊断明确后于年2月10日开始苯巴比妥30mgpotid诊断性治疗，患者胆红素逐渐下降。

二、临床诊治思维过程

　　常见的黄疸类型包括溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸、先天性非溶血性黄疸（图1）。该患者少年男性，起病缓，病程长达17年，长期皮肤巩膜黄染为主要症状，无特殊流行病学史，无药物、酒精、毒物接触史，胆红素升高以间接胆红素升高为主，常见黄疸可能原因病毒、免疫、代谢、药物、酒精、梗阻方面的检查均无阳性发现，因此该患者为肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸可能性小；该患者虽以间接胆红素升高为主，但并无溶血相关临床表现，溶血全套为阴性，该患者为溶血性黄疸可能性小；因此考虑该患者黄疸原因可能为先天性非溶血性黄疸。

图1.常见黄疸疾病分类

　　先天性非溶血性黄疸包括Gibert综合征、Crigler-Najjar综合征、Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征，而Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征的发病年龄较早，并且以直接胆红素升高为主，诊断依据不足。因此考虑Crigler-Najjar综合征II型或Gibert综合征可能性大，为进一步明确诊断，对患者进行UGT1A1基因检测。结合该患者的临床表现、基因测序结果（图2），最终确诊为Crigler-Najjar综合征II型。

图2.基因测序结果

　　鉴别诊断：

　　1.溶血性黄疸：以IB升高为主，常见的疾病包括蚕豆病、免疫性溶血。

　　2.肝细胞性黄疸：主要包括病毒性肝炎、药物性肝损害、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等；一般患者的直接胆红素和IB均升高。

　　3.胆汁淤积性黄疸：常见原因包括肝内/外的淤胆或阻塞；以直接胆红素升高为主。

　　4.先天性非溶血性黄疸：是一类胆红素代谢障碍类疾病，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征。

三、诊疗体会

　　对于先天性非溶血性非结合胆红素增多症患者，高度怀疑Gibert综合征或Crigler-Najjar综合征时使用UGT1A1基因检测的方法明确诊断。明确诊断有助于判断预后、指导治疗，以及缓解患者的心理压力。

四、专家点评

问题一：先天性非溶血性黄疸原因及鉴别诊断？

　　徐小元教授：对于先天性非溶血性黄疸，临床中主要牵涉三个疾病，包括Gilbert综合征，Crigler-Najjar综合征I型和Crigler-Najjar综合征II型，临床我们通常使用“胆红素一三五”的方法来鉴别，比如血清TB水平＜μmol/L，考虑Gilbert综合征；血清TB水平在～μmol/L之间，考虑Crigler-Najjar综合征II型，＞μmol/L考虑Crigler-Najjar综合征Ⅰ型。对于本病例中胆红素μmol/L，这其实是临床另外一种常见算法，胆红素的正常上限值为17.1，大于20倍正常上限值时，考虑Crigler-Najjar综合征I型，20倍正常上限值以下水平时，考虑Crigler-Najjar综合征II型，Crigler-Najjar综合征主要是由于葡萄糖醛酸转移酶的缺乏引起，I型是酶完全缺失，II型是酶的部分缺失。

　　另外，看到此病例，让我想到溶血性隐性球形红细胞增多症，该病也是因基因缺陷引起的，与Crigler-Najjar综合征相似的地方是以IB增高为主，但是该病最主要的特征是脾脏肿大，伴有网织红细胞增多。所以大家在临床上注意鉴别诊断。

问题二：先天性非溶血性黄疸的主要诊断方法是什么？肝穿是否有意义？

　　尚佳教授：对该类疾病的诊断，肝穿的意义不是很大，随着科学的进步，基因的测序非常重要。目前全国各省都开展了基因测序，如果你有思路，怀疑这类疾病，就只需要送一管血做检验这么简单。一旦基因测序结果出来，诊断就非常明确了。

　　徐小元教授：同意尚教授的看法，我们以前也做肝穿，但是随着基因测序的开展，现在几乎不做，因为肝穿结果不具有特异性，无法确定诊断，而基因测序完全可以定性，对某类疾病的诊断一目了然。

问题三：Crigler-Najjar综合征II型的治疗？

　　徐小元教授：该疾病不主张治疗。如果血清胆红素水平大于μmol/L，并且伴有症状需考虑治疗。由于它是酶缺乏引起的疾病，所以肝移植治疗效果不好。如果明确诊断，可以应用苯巴比妥治疗，特点是治疗时症状好转，停药后病情反复，所以有的患者需要终身服药，从而摸索出最佳剂量。我曾经接诊过一位患者，口服苯巴比妥治疗，胆红素控制很好，停药半年后胆红素飙升至μmol/L以上，最后摸索剂量为30mg，每周一次，效果佳。

　　陆伦根教授：我认为应用苯巴比妥治疗该病不妥。因为苯巴比妥只能作为诊断性试验的用药，不能长期使用。另外，我们临床中也经常用熊去氧胆酸（UDCA）来治疗，但它仅仅用来缓解生化指标。该病本身是基因突变造成的，不可能通过药物来改变基因型达到治愈疾病的目的。由于该病属于良性疾病，预后相对较好。在某些特殊情况下，少部分Crigler-Najjar综合征II型患者可转化为I型，类似于良性复发性肝内胆汁淤积和进行性家族性肝内胆汁淤积这两种病，可以通过基因位点突变的概率及范围变大，使其转化为预后更差的类型。

　　窦晓光教授：这种疾病，是良性疾病，一般不需要治疗，但很多情况下该病是由于感染、某些特殊食物等诱因，导致胆红素突然升高，在这种情况下需要给予一定的处理。

　　徐小元教授：在国外，这种疾病不建议治疗。在国内，临床上碰到的患者均因疾病影响到正常工作和生活而就诊，所以不给予治疗干预是不现实的。我一般应用苯巴比妥，使患者维持到一周一片，疾病的控制效果较好。UDCA应用的较少，但是陆教授给了我一个很好的思路。

问题四：先天性非溶血性黄疸这类疾病的整体预后如何？

　　尚佳教授：中国人原来对遗传代谢并不在意，反而更注重病毒、药物、酒精等因素。随着科学的发展，及临床上接诊的该类疾病患者越来越多，我们对遗传学的认识已达到一定高度。通过基因测序，我们能明确作出诊断。我在临床中遇到的先天性非溶血性胆红素血症中以Gilbert综合征为主，Crigler-Najjar综合征II型患者相对少见。苯巴比妥治疗该类患者的疗效很好，包括Gilbert综合征，且预后均良好。

问题五：针对这个病例，我们在以后的临床中需要注意哪些问题？

　　段钟平教授：①首先讨论的这个病例非常好，值得我们借鉴和学习的地方很多；

　　②高胆红素血症，不管直接胆红素升高还是间接胆红素升高，对心脏等器官均有损害，所以应适当控制，这也是临床大夫需要　　③这类疾病是基因遗传的问题，作为年轻医生，我们应该拓展这个思路，对于基因治疗，干细胞治疗，器官支持治疗都是我们要学习的地方；

　　④该病例基因纯合子，表型明确，但目前有误解的是，有些人认为一旦发现基因位点有突变，就能解释临床现象，实际上不是这样，即使在基因水平上出现突变，但有可能无临床表现，二者无直接相关性。因此我们在分析基因测序报告时应特别注意这方面的问题。

总结：

　　对于临床上遇到的良性黄疸，我们首先考虑先天性非溶血性黄疸。针对本次讨论的Crigler-Najjar综合征II型患者，肝穿的意义不大，最主要的诊断方法仍是基因测序法。该类疾病属于良性疾病，应用苯巴比妥治疗，效果佳，预后良好。

　　严丽波，女，医学博士。年7月毕业于四川大学华西临床医学院，获学士学位。年至年于医院攻读硕士及博士学位，年获医学博士学位。毕业后于医院感染性疾病中心工作至今。主要从事感染性疾病和肝病的基础与临床工作，参与自然科学基金面上项目1项、国家重大科技专项传染病防治课题1项，完成了多项临床研究项目。发表论文6篇，其中第一作者SCI论文2篇。